El cáncer es una enfermedad compleja caracterizada por un crecimiento celular descontrolado que a menudo da lugar a tumores malignos y que tiene la habilidad de expandirse. Una célula cancerosa es como Dr. Jekyll transformado en Mr. Hyde, la célula cambia su apariencia, comportamiento, metabolismo e incluso su genética1. Estamos cerca de encontrar mejores tratamientos? Aquí te presento la inmunoterápia, una nueva esperanza.

El problema con el cáncer es que evoluciona de una forma sorprendentemente diferente dependiendo del tejido, la edad del paciente, la progresión del tumor, el tipo de genética y los factores ambientales. Debido a esa complejidad no hemos sido capces de desarrollar terapias efectivas para tratarlo. Afortunadamente estamos empezando a aprender más detalles de la enfermerdad que pueden contribuir a desarrollar nuevas terapias. Es el caso de un grupo emergente de tratamientos llamado inmunoterapia que aprovecha el sistema inmune del paciente para luchar contra el cáncer. Unas décadas atrás no muchos científicos hubieran pensado que nuestra sistema inmune podía protegernos contra el cancer. Pero cómo puede nuestro sistema inmune distinguir entre células sanas y cancerosas? Podemos utilizar esta firma de las células cancerosas para enseñar a nuestro sistema inmune como erradicarla? Aquí os doy unas nociones básicas para entender como funciona esto.

Las células T son los sicarios de nuestro sistema inmune

Nuestro sistema inmune tiene muchos elementos para plantarle cara a los tipos malos pero un hay un tipo concreto de células que está en primera línea. Comúnmente conocidas como células T, los linfocitos T patrullan nuestro cuerpo identificando patrones inusuales llamados antígenos or sus fragmentos derivados llamados epítopos, expuestos en la superficie de nuestras células. Podemos distinguir dos subtipos de células T; Las CD8+ o citotóxicas interrogan cualquier célula de nuestro cuerpo en busca de epítopos expuestos en la superficie en andamio molecular llamado MHC-I mientras que el segundo subtipo, las CD4+ or células auxiliares reconoce principalmente epítopos expuests en un andamio similar llamado MHC-II encontrado casi exclusivamente en células presentados de antígenos profesionales (APCs).

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La interacción Célula T-antígeno es un proceso biológico finamente ajustado a través del proceso evolutivo. Los andamios MHCs que aguantan los  epitopos están codificados por unos genes llamados HLA (lee más aquí). En humanos estos genes HLA tienen una sorprendentemente alta tasa de mutación. Pero por qué? No es una “mutación” algo malo? Bueno, depende, a veces las mutaciones tienen efectos positivos. Los patógenos están también en constante evolución para sobrevivir, experimentan mutaciones algunas de ellas beneficionsas para evitar las defensas de sus huéspedes y poder alimentarse o reproducirse. De forma que nuestro sistema inmune esta bajo constante presión para adaptarse a estos patógenos evolucionando. El elevado número de mutaciones en los genes HLA incrementa las posibilidades de que un nuevo antígeno de un patógeno pueda unirse al MHC. Si lo hace, el antígeno será presentado a las células T que al final conllevará la muerte de esa célula.

Pero no todas las células T reconocen un epítopo. Solamente una pequeña fracción de células, quizás 1 entre 100, se convertirá en un sicario activo contra el patógeno escondido o la célula maligna2. Sólo un 1%! La razón de esto estiba en un proceso de recombinación del gen que codifica para el receptor de la célula T (TCR), que reconoce el epítopo unido al andamio MHC (mostrado en la figura de debajo). De forma similar a las MHC, este reordenamiento del gene del TCR incrementa las posibilidades de que la célula T reconozca el complejo epítopo-MHC.

 

MHCII-TCR

En azul y verde se muestra el andamio MHC-II. En rojo y amarillo se puede observar el TCR.

 

 

Entender esta interacción a tres bandas, célula T-antígeno-MHC, es crucial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para tratar el cáncer y otras enfermedades. Hemos solamente comenzado a explorar este área del conocimiento y estamos actualmente desarrollando tecnologías que nos ayuden a dilucidar más detalles sobre la biología del cáncer de las células T 3. Gracias a los nuevos métodos desarrollados en el laboratorio de Sine Reker Hadrup en la DTU (Dinamarca) ahora podemos producir complejos MHC capaces de unirse a epítopops predecidos y detectar con mucha más sesnibilidad como las células T específicas de antígenos se une a ellos4.

Lás células cancerosas siguen los principios de Darwin

Darwin-1_3508146bLa gente tiende a pensar en el cancer como en una enfermedad única parecida a una infección. Sin embargo hay mucho más detrás. El cáncer es una enfermedad muy dinámica, y como todo organismo viviente en la naturaleza las células cancerosas están sujetas a las leyes de la evolución. Qué significa esto? Sólo las células cancerosas mejor adaptadas a su entorno conseguirán sobrevivir. Durante el proceso de trasnformación a maligno, las células normales empiezan a cambiar su genética y patrones de expresión génica, a veces exhibiendo nuevos epítopos, conocidos como neoepítopos, que no estarían presentes en células sanas o al menos no a niveles altos. Nuestro sistema inmune podría reconocerlos en un primer momento e intentar terminar con esas células. Es interesante porque las células cancerosas encuentran una vía para escapar a esta agresión de nuestro sistema inmune.

La hipótesis es que la evolución conduce este proceso dentro del tumor seleccionando esas células capaces de aguantar el ataque. Por ejemplo, algunas células dentro del tumor espontáneamente exponen proteínas que duermen a las células T, un proceso conocido como inhibición del punto de control (checkpoint). Es el caso de PD-1, una proteína localizada en la superficie de las células T que se inhiben al unirse a su asociada PD-L15. El microentorno del tumor de ciertos cánceres está enriquecido en PD-L1, lo que pone al tumor en modo sigiloso. Esas células cancerosas con niveles elevados de PD-L1 sobreviven y continúan dividiéndose siguiendo los principios de la evolución de Darwin ya que nuestro sistema inmune no puede erradicarlas.

Inmunoterapia: Una nueva esperanza

Utilizando el conocimiento de nuestro sistema inmune una nueva área terapéutica ha emergido. La inmunoterapia es un término referido a este grupo de tratamientos. Aquí resumo los más ampliamente utilizados que han dado prometedores resultados en ensayos clínicos o ya han sido aprobados por las autoridades sanitarias:

  • Anticuerpos monoclonales: Los anticuerpos son proteínas producidas naturalmente por los linfocitos B, se unen al antígeno y neutralizan la amenaza. Normalmente los anticuerpos terapéuticos se producen de forma biológica en células de mamífero como huésped en grandes fermentadores. Los anticuerpos biosintéticos se recuperan del caldo de cultivo, se someten a un proceso de purificación que los deja puros para su utilización segura como producto. El Rituximab es un ejemplo de este tipo para tratar cáncer de linfocitos B.
  • Inhibidores de checkpoint: Como se ha mencionado arriba el cancer utiliza inhibidores checkpoint para escapar del ataque del sistema inmune. Una área entera de productos terapéuticos está basada en anticuerpos monoclonales que bloquean específicamente PD-1, PD-L1 y CTLA-4. En pacientes con melanoma y cancer celular de pulmón estos tratamientos han extendido la vida de pacientes hasta 5 años en algunos casos. El primer tratamiento llamado Nivolumab fue aprobado en 2014 y 2015 por las agencias del medicamento americanas y europeas respectivamente.
  • Vacunas: Debido a que las células T pueden reconocer antígenos específicos de cancer se pueden hacer vacunas basadas en neoepitopos sintéticos. Los neoepitopos personalizas son formulados con adyuvantes y pueden ser inyectados al paciente en combinación con otro tratamientos6. Alternativamente se pueden colectar las células T del propio paciente y estimularlas con uno o un cóctel de neoepitopos in vitro antes de ser inyectado de vuelta al paciente.Hay múltiples ensayos clínicos en marcha evaluando este método que han mostrado efectos positivos en terapias combinadas utilizando vacunas de neoepítopos y otras quimioterapias.
  • Terapia CAR: Significa Receptor quimérico de anticuerpos (CAR) para células T. Consiste en un receptor de células T (TCR) modificado con las partes de unión de un anticuerpo que puede a la vez reconocer las células cancerosas y activar las células T. Las células T pueden ser extraidas del paciente y manipuladas para introducir el ADN que codifica para el receptor quimérico CAR. Generalmente el ADN ha de ser introducido utilizando vectores virales y por ello ha sido una de las mayores barreras para la aplicación de este tipo de terapias aunque ha dado sin dudo prometedores resultados. Por ejemplo para el tratamiento de leucemia tal como mostró el proyecto ARI del Hospital Clínic de Barcelona.

 

Por qué apoyar este campo?

La inmunoterapia puede que no se  considere como un tratamiento por si mismo pero ha demostrado ser una alternativa efectiva a la simple quimioterapia. A diferencia de ésta, la inmunoterapia tiene menos efectos secundarios, es más personalizable al tipo de cancer del paciente y a la misma vez ha mostrado mejores significativas en la tasa de supervivencia. Es absolutamente necesario que las fundaciones, gobiernos, empresas y ONGs sigan apoyando nuestra investigación en este campo. Como ciudadano te puedes convertir en un héroe reclamando este apoyo. No tenemos que olvidar que apoyando la investigación contribuyes a una mejor calidad de vida para los pacientes y para sus familias, que es el objetivo de toda esta investigación que he resumido brevemente arriba.

Refrencias

1            Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 (2011).

2            Karanikas, V. et al. High frequency of cytolytic T lymphocytes directed against a tumor-specific mutated antigen detectable with HLA tetramers in the blood of a lung carcinoma patient with long survival. Cancer research 61, 3718-3724 (2001).

3            Andersen, R. S. et al. Parallel detection of antigen-specific T cell responses by combinatorial encoding of MHC multimers. Nature protocols 7, 891-902, doi:10.1038/nprot.2012.037 (2012).

4            Bentzen, A. K. et al. Large-scale detection of antigen-specific T cells using peptide-MHC-I multimers labeled with DNA barcodes. Nature biotechnology 34, 1037-1045, doi:10.1038/nbt.3662 (2016).

5            Azoury, S. C., Straughan, D. M. & Shukla, V. Immune Checkpoint Inhibitors for Cancer Therapy: Clinical Efficacy and Safety. Current cancer drug targets 15, 452-462 (2015).

6            McGranahan, N. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 351, 1463-1469, doi:10.1126/science.aaf1490 (2016).

https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/what-is-immunotherapy.html

 

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